Resuelven la estructura de la cápside del VIH, que podría servir de modelo de nuevos antivirales

Una nueva técnica ha resuelto la estructura de la cápside del VIH sola y en complejo con factores del huésped, lo que ha conducido a la construcción de un modelo atomístico de la cápside del VIH en su totalidad, utilizando la información obtenida de la tomografía electrónica, que el equipo cree que podría servir como modelo para el desarrollo de antivirales dirigidos a la cápside, según publican en la revista ‘Science Advances’.

El trabajo, para el que han utilizado la tomografía electrónica y el promedio de subtomogramas en el Centro de Bioimagen Electrónica de Diamond (eBIC), es fruto de la colaboración entre científicos de la Universidad de Oxford, el eBIC, la instalación nacional de criomicroscopía electrónica del Reino Unido, dentro de la Diamond Light Source, y la Universidad de Delaware, en Estados Unidos, dirigidos por la profesora Peijun Zhang, directora del eBIC en Diamond y catedrática de Biología Estructural en la Universidad de Oxford.

El autor principal, el doctor Tao Ni, de la Universidad de Oxford, destaca el trasfondo de este importante trabajo. “A pesar de los esfuerzos mundiales para combatir el VIH/SIDA y la consecución de tratamientos antivirales, todavía hay aproximadamente 38 millones de personas con VIH/SIDA sin una cura completa hasta el momento”, recuerda.

En este sentido, explica que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un retrovirus que tiene su genoma de ARN encapsulado dentro de una cápside de forma cónica. Durante la infección, el VIH se ensambla y brota en forma de viriones inmaduros con la poliproteína Gag, que se somete a un proceso de maduración, un paso que implica la proteólisis y el cambio conformacional, que convierte la forma esférica inmadura en una cápside cónica madura.

La cápside desempeña múltiples funciones esenciales durante la fase inicial de la replicación del VIH-1, entre las que se incluyen la protección del genoma frente a las respuestas inmunitarias innatas de las células y el fomento de la transcripción inversa, así como la regulación del transporte intracelular y la entrada en el núcleo. Muchas de estas funciones se ven afectadas por sus interacciones con factores de la célula huésped y pequeñas moléculas.

Sin embargo, debido a la propiedad metaestable de la cápside del VIH-1, aislar la cápside nativa completamente intacta en cantidades y concentraciones adecuadas para los análisis estructurales de alta resolución ha sido un reto: la cápside sufre una disociación artefactual después de que la membrana se disuelva con detergente, una forma tradicional de purificación de la cápside.

“Para resolver este problema, el equipo de Peijun Zhang ideó un enfoque novedoso. En lugar de la extracción con detergente, puntuamos la membrana de las partículas similares al virus del VIH con una toxina formadora de poros, lo que evita el traumatismo asociado a la lisis de los viriones y el aislamiento de los núcleos, pero también hace que la cápside sea accesible a los factores celulares externos y a las moléculas pequeñas”, añade el doctor Ni.

Una vez establecido el enfoque experimental, los autores investigaron las interacciones entre la cápside auténtica del VIH y un factor celular, la ciclofilina A (CypA), y una pequeña molécula cofactor IP6 (hexafosfato de inositol). A continuación, el equipo aplicó la tomografía electrónica y el promedio de subtomogramas a estas muestras.

Con esta nueva técnica, el equipo resolvió las estructuras de la cápside del VIH sola, y su complejo con CypA e IP6 con una resolución de unos 5,4 A. Estas estructuras confirman el doble sitio de unión de IP6 en la cápside madura del VIH y proporcionan información sobre el papel de IP6 y CypA en la regulación de la estabilidad de la cápside del VIH.

“En colaboración con el grupo del profesor Juan Perilla, de la Universidad de Delaware, utilizando información derivada de la tomografía electrónica, también construimos un modelo atomístico de toda la cápside del VIH que podría servir como modelo para el desarrollo de antivirales dirigidos a la cápside –explica Zhang–. La perforación de la membrana del virus envuelto también proporciona un enfoque novedoso para estudiar la interacción huésped-virus para otros sistemas virales”.

Post Author: anodis